Albireo's GastroWatch

Probiotics와 lactulose를 함께 투여하는 것이 간성뇌증의 재발을 예방하는데 도움이 된다는 연구는 있었지만* probiotics 단독의 효과에 대해서는 알려진 바 없었습니다. 간성뇌증의 기왕력이 있는 130명의 간경화 환자를 두 군으로 나누어 VSL#3과 위약을 투여하면서 6개월간 추적 관찰한 결과, 간성뇌증의 재발율은 VSL#3 군에서 상대적으로 낮은 경향을 보이긴 했으나 통계적으로 의미는 없었고(34.8% vs. 51.6%), 다만 간성뇌증과 관련한 입원율(19.7% vs. 42.2%, hazard ratio: 0.45, 95% 신뢰구간 0.23~0.95)은 의미있게 낮으면서 MELD나 Child-Pugh 점수로 본 간기능 또한 유의한 개선을 보였다고 합니다.

워낙 대상군의 평균 MELD 점수가 18점이었을 정도로 morbidity가 높아서 6개월 연구 완수율이 20%에 불과했기 때문에 probiotics의 간성뇌증 예방 효과를 제대로 드러내는데 방해가 되었을 것으로 추정됩니다. 하지만 입원 기간이나 간기능과 관련한 주변 인자에서 유익한 효과를 증명했기 때문에 좀더 체계화된 대규모 연구 결과가 기대됩니다.

Dhiman RK et al. Probiotic VSL#3 reduces liver disease severity and hospitalization in patients with cirrhosis: A randomized, controlled trial. Gastroenterology 2014 Dec; 147:1327.

대장내시경에서와 마찬가지로 상부위장관 내시경에서도 검사 시간이 pre/malignant lesion의 발견율과 밀접한 연관이 있는지, 그래서 긴 검사 시간이 이 분야에서도 중요한 quality indicator로 취급되어야 하는지를 알아보기 위해 싱가폴에서 837명의 환자를 16명의 endoscopist들에게 동수로 분배하여 위내시경을 시행하였습니다 - 검사자들은 이미 조직검사가 없었던 normal endoscopy 224회를 통해 평균 검사 소요 시간으로 빠른 군과 느린 군으로 양분되어 있었는데 각각 5.5분과 8.6분이었습니다.

결과 cancer, dysplasia, intestinal metaplasia, atrophy 등 pre/malignant lesion의 진단율이 느린 군에서 두 배 높았다고 합니다(odd ratio: 2.5). 저자들은 상부위장관 내시경 시간을 7분 이상으로 가져가므로서 high risk lesion을 발견할 수 있는 yield를 극대화할 수 있다고 주장하였습니다.

관심을 모으는 결과이나 영향을 미쳤을 혼란변수의 영향을 줄이기 위해 보다 대규모의 체계적인 연구가 필요해 보입니다.

대장내시경을 위한 전처치 과정에 있어 기존 evening-before preparation 보다 최근에는 split-dose 방식이 더 효율적인 것으로 알려져서 널리 적용되고 있습니다. Split-dose preparation에 있어 적절한 runway time - 마지막 정결제 복용 후 대장내시경 시작 시점까지의 시간 - 을 가늠하기 위하여 이탈리아에서 29개의 관련 연구를 메타 분석한 바에 따르면 runway time을 3시간 이내로 좁힐 수록 정결 효과가 좋았으며 아무리 길어도 5시간을 넘기지 말아야 split-dosing의 효과가 남아 있고 그보다 지연되면 evening-before preparation과 별반 차이가 없었다는 보고입니다.

결국 대장내시경을 위한 효과적인 전처치 방법은 split-dose 방식에서 두번째 dose의 복용 시작 시간을 대장내시경 예약 시간의 4-5시간 이전으로 잡아서 대략 검사 3시간 전까지 복용을 마칠 수 있도록 계획하는 것입니다.

만성 C형 간염 치료의 표준은 아직 Peg-IFNα와 ribavirin 조합에 뿌리를 두고 있고 다만 HCV genotype 1의 경우에 한정하여 telaprevir나 boceprevir와 같은 protease inhibitor의 병용을 허용하고 있습니다만 이와 같은 triple regimen이라 하여도 SVR rate은 70%에 못미치고 치료 기간을 최소화하여 24주간의 치료에 성공한 환자는 대략 절반에 불과합니다. 더군다나 기존 치료에 null responder나 advanced fibrosis/cirrhosis의 경우 antiviral efficiency가 떨어지고 protease inhibitor의 첨가 자체가 부작용의 원인이 되기도 합니다. 무엇보다도  Peg-IFNα의 contraindication 때문에 치료 시작부터 제한을 받는 경우도 허다합니다.

이와 같은 이유로 NS3/4A protease inhibitor인 simeprevir와 NS5B polymerase inhibitor인 sofosbuvir와 같은 DAA(direct-acting antiviral agents)들이 주목을 받고 있고 각각 HCV genotype 1에서의 효과를 인정받아 FDA 승인을 받은 상태입니다.

Treatment-naive이거나 이전  Peg-IFNα 치료에 실패한 HCV genotype 1 환자군을 대상으로 sofosbuvir(400 mg daily) + simeprevir (150 mg daily)를 ribavirin(1000~1200 mg daily)과 함께/혹은 빼고 투여하며 12~24주간 추적한 이 연구에서 167명 중 무려 154명이 SVR12에 도달하였고(SVR12 rate = 92%) 이는 이전 치료 경험 및 성패 여부, cirrhosis 상태나 host IL28B genotype, HCV genotype(1a vs. 1b), ribavirin 첨가 여부, 치료 기간(12 vs. 24주)과 무관하게 consistent하였습니다. 현재 phase III에 머물러 있고 아직 FDA 승인을 받지 못한 regimen이지만 불과 12주간의 치료로 여러가지 까다로운 조건들과 독립적으로 놀라운 virologic response를 보여주는 새로운 HCV 치료법으로 기대를 모으고 있습니다.

Gallstone 환자에서 concomitant choledocholithiasis의 risk가 높아 보일 때, 즉 cholangitis나 jaundice가 동반되었거나 non-invasive imaging 상에서 CBD stone이 보일 때 cholecystectomy에 앞서 ERCP나 EUS를 시행하고, 반면 choledocholithiasis의 risk가 낮아 보일 때(예컨대 uncomplicated gallstone pancreatitis가 동반되었을 때)에는 preoperative ERCP 없이 바로 cholecystectomy로 진행하는 것이 원칙으로 되어 있으나 그 사이 moderate risk 군을 대상으로 한 치료 방침에 대해서는 특별히 정해진 바가 없었습니다.

100명의 moderate risk 환자(정의: abdominal pain, acute cholecystitis, AST 혹은 ALT가 정상 상한선의 2배 이상 증가, ultrasonography 상에서 gallstone이 보이는 경우)를 두 군으로 나누어 한 군에서는 intraoperative cholangiography를 시행하여 CBD stone이 보일 경우 ERCP를 시행하였고, 다른 군에서는 preoperative EUS 선행 후 CBD stone이 보이는 케이스에서 ERCP를 시행하고 보이지 않으면 cholecystectomy로 진행하였습니다. 이미 cholangitis나 pancreatitis가 와 있거나 bilirubin이 4 mg/dL 이상 증가했거나 CBD stone이 보이는 경우는 제외했습니다.

결과 preoperative EUS 없이 바로 cholecystectomy를 진행하였던 군에서 입원일수가 더 짧았고(5일 vs. 8일) MRCP, EUS, ERCP 등 시행한 procedure 수도 더 적었으며 complication rate과 quality of life는 양 군간에 차이가 없었던 점을 들어, CBD stone에 대한 moderate risk 환자를 대상으로 intraoperative cholangiogram 상에서 stone이 보이는 경우에만 한정하여 ERCP로 진행할 것을 권하고 있습니다.

간경화 환자에서 동맥압을 일정 수준 이상으로 유지시켜주는 것이 생존률 개선에 의미있는 영향을 준다는 것이 알려진 이후 - MAP >80 mmHg인 환자의 1년 생존률 70% vs. MAP <=80 mmHg인 환자의 1년 생존률 40% - 지금까지 variceal hemorrhage를 예방하기 위한 목적으로 흔히 사용되어왔던 베타차단제의 효용성을 재평가하기 위한 리뷰 저널입니다.

저자들은 간경화의 단계에 따라 베타차단제 사용이 도움이 될 때가 있는 반면 그렇지 않을 때도 있었기 때문에 이처럼 좁은 clinical window를 다음과 같이 정의하고 있습니다.

- 간경화 초기, significant한 portal hypertension이 없는 경우(즉 varices의 증거가 없을 때)는 베타차단제를 사용하지 말 것. 이 시기에 사용되는 베타차단제는 varices의 형성을 예방하지 못했고 생존률을 개선하지 못했으며 약제 관련 부작용의 위험을 높였음.

- 간경화의 중기, portal hypertension이 significant하여 medium-to-large varices가 분명하고 복수가 발생했으나 아직 systemic hemodynamics가 유지되고 있을 때 베타차단제의 사용을 고려해 볼 수 있음.

- 간경화가 진행되어 cardiovascular reserve가 compromise되고 refractory ascites와 systemic hypotension이 있을 때, 그리고 end-organ perfusion에 지장이 있는 단계에서는 베타차단제의 사용을 삼가할 것. 

결국 진행된 간경화에서의 esophageal varices 치료는 약물 요법 보다는 endoscopic band ligation이 선호되고 있습니다.

정맥내 주입하는 알부민은 주로 plasma volume expander로서의 역할로 알려져 왔지만 간경화 환자에서 이외에도 antioxidant, immunomodulator로의 역할을 강조하는 리뷰 기사입니다.

알부민은 다양한 분자와 binding 할 수 있기 때문에 solubilization, transport, metabolism에 기여하는데 예컨대 세포외액의 thiol 중 80%를 차지하므로서 oxidative/nitrosative reactive species의 포식을 활성화하는데 매우 중요한 antioxidant가 됩니다. 뿐만 아니라 여러가지 endotoxin과 binding 할 수 있는 능력으로 인해 immunomodulatory property도 띠게 되었는데 일례로 endotoxin의 활성을 낮춘다거나 TNF-α와 NF-κβ를 억제하기도 합니다. 혈소판의 응집이나 capillary permeability에 영향을 주는 등 homeostasis에도 관여합니다. 요컨대 알부민은 간경화 환자에 있어서 다음과 같은 경우에 활용될 수 있습니다.

Spontaneous bacterial peritonitis: 항생제와 알부민을 함께 투여하여 renal failure의 발생 빈도를 줄이고 생존율을 증가시킴

Hepatorenal syndrome: Vasoconstrictor와 함께 투여하여 mortality를 감소시킴

Paracentesis-induced circulatory dysfunction: 대용량 paracentesis 후 증후군을 감소시킴

이 외에 심한 hepatic encephalopathy와 간경화 연관 감염질환에서의 알부민의 역할은 완전히 알려지지 않았습니다.

SSRI와 upper GI bleeding(이하 UGIB)의 상관관계를 알아보기 위하여 총 22개의 observational study(6 cohort, 16 case-control)를 메타 분석한 결과, SSRI는 UGIB의 risk를 50% 증가시키는 것으로 조사(pooled odd ratio, 1.55; 95% confidence interval, 1.35~1.78)되었는데 특히 anti-platelet agent, NSAIDS와 동시에 복용할 경우 pooled odd ratio는 9.13에 달했습니다. Acid-suppressive therapy가 양군의 위험률 차이를 없애는 것으로 조사되었습니다.

이 메타 분석의 대상이 된 연구들 사이에 heterogeneity가 potential confounder의 존재를 시사하고 있습니다만 그럼에도 불구하고 SSRI가 UGIB의 중요한 원인 인자임을 증명한 다른 연구들과 상응한 결과를 보여주고 있으므로 SSRI의 처방에 있어 약제 상호 작용 및 host의 GI bleeding risk estimation에 신중해야겠습니다. 

Eosinophilic esophagitis의 pathogenesis에 food allergy가 주요 요인으로 지목되어 왔지만 그 발병 과정이 IgE mediated allergy reaction인지 IgG related reaction인지 확인된 바는 없었습니다. 이를 감별하기 위하여 30명의 eosinophilic esophagitis 환자를 두 군으로 나누어 IgE antibody인 omalizumab과 placebo를 2~4주 간격으로 총 16주간 투여 후 내시경 조직검사를 시행하여 eosinophil count의 변화를 조사했으나 증상과 count 모두에서 양 군에 차이가 없었습니다. 이와 별도로 15명의 eosinophilic esophagitis 환자와 41명의 대조군을 대상으로 total/food-reactive IgG4 level을 조사해 보니 환자군에서 45배 더 높게 나타났고 특히 wheat, egg, nut, milk에 대한 IgG4 ab가 의미있게 높게 측정되었습니다.

결국 성인에서 eosinophilic esophagitis의 발병에는 IgE mediated allery 보다 IgG4 mediated delayed hypersensitivity가 주도적으로 관여하는 것으로 나타났습니다. 다만 distinct mass/stricture를 나타내는 식도 내 전형적인 IgG4 연관 질환과는 달리 widespread, shallow lamina propria fibrosis를 보인다는 면에서 다소 차이가 있어 저자들은 eosinophilic esophagitis를 (systemic) IgG4-related disease란 말 대신 IgG4-associated disease로 구분하고 있습니다.

Esophagectomy를 시행한 두 명의 환자에서 시행한 autopsy 결과 lamina propria의 diffuse fibrosis를 보여서 이 때문에 esophageal distensibility가 제한되어 dysphagia가 유발되는 과정을 시사합니다.

Food allergy를 일으키는 두가지 대표적인 면역 반응으로 Th2 cell - IL4/5 - mast cell/B cell/eosinophil로 이어지는 IgE reaction과 더불어 Th1 cell - IFN𝛾로 활성화되는 macrophage에 의한 IgG reaction을 들 수 있는데 전자는 대체로 itching, swelling, flushing, smooth muscle contraction, edema, asthma, dermitits, anaphylaxis 등 급성 증상에 관여하는 반면 후자는 bloating, sluggishness, chronic post nasal drip, nasal congestion 등과 같은 지연 반응과 연관됩니다. 위장관에는 특히 IgG4가 많이 분포하며 심한 IgE 반응 시에 blocking agent로서 역할을 하기도 하는데 문제는 이 논문에서 지적한 대로 음식물 항원 - IgG4의 immune complex 자체가 음식물 알레르기의 원인이 되기도 한다는 것입니다.

이 논문은 eosinophilic esophagitis의 pathogenesis에서 IgG4가 중요한 역할을 하는 것을 보였으나 발병 초기 단계에 먼저 IgE related pathway가 주도적인 역할을 하다가 반복된 노출로 인해 blocking agent로서 활성화된 IgG4에 의하여 역할이 전도될 가능성도 열어 놓고 있습니다.

내시경 시술자의 자질을 평가하는 기준으로 ADR(adenoma detection rate)이 주목받는 요즘, ADR을 개선하기 위해 여러 가지 기술적 보완책이 고안되고 있는데 그 가운데 Endocuff™의 유용성을 조사한 논문이 있습니다. 독일에서 Endocuff™를 이용한 대장내시경 술기 50회를 후향적으로 조사해 본 결과 cecal intubation rate은 98%, mean cecal intubation time은 6분으로 별다른 지장을 주지 않으면서 ADR은 34%로 보고되었습니다. Minor mucosal trauma는 없지 않았으나 serious complication은 보고하지 않았습니다.

Endocuff™는 대장내시경 tip에 장착하는 악세서리로 retractable finger들이 돋아있어 insertion 뒤에는 collapse되어 지장을 주지 않지만, withdrawal 시 대장을 곧게 펴고 haustral folds의 proximal side 점막을 좀 더 확연하게 노출해줍니다. Endocuff™가 ADR을 어느 정도 개선하는지 아직 정립된 바는 없으나 안전성이 확인되는 대로 저희 센터에서도 시도해 보고자 합니다.

영국 내 208개 병원에서 급성위장관출혈로 치료받은 입원환자 1107명과 외래환자 5550명을 대상으로 임상 양상과 출혈의 심각도, 그리고 치료 진행 과정을 비교 조사한 결과 두 그룹 간의 time-to-endoscopy와 out-of-hours endoscopy frequency에 별 차이가 없었던 반면 mortality는 입원환자에서 확연히 높게 나타났습니다(26% vs. 7%; odds radio, 3.2, baseline characteristics와 bleeding severity 보정 후). 뿐만 아니라 수술이나 embolization으로 이행하는 경우도 입원환자에서 유의하게 높았습니다(OR 1.8).

일반적으로 입원환자는 외래환자에 비해 comorbidities나 bleeding severity가 위중한 편이긴 하나 이들 인자를 보정한 이후에도 여전히 입원환자에서 예후가 확연하게 안 좋은 것으로 나타났습니다. 위장관출혈 입원환자를 대상으로 보다 aggressive한 치료적 접근이 필요할 것 같습니다.

상부위장관출혈의 주된 위험 요인으로 꼽히는 세가지 약제, nonselective NSAIDs(이하 nsNSAIDs), COX 2 inhibitors(이하 coxibs), 그리고 low-dose aspirin(이하 LDA)에 대하여 이들과 다른 약제를 혼용하였을 때 위장관출혈의 위험이 어느 정도 증가하는지 알아보기 위하여 7편의 관련 논문으로부터 총 115,000명의 환자 데이터를 차출하여 retrospective, case-series analysis한 결과가 발표되었습니다.

nsNSAIDs monotherapy의 UGIB에 대한 IRR(mincidence rate ratio)은 4.3으로 coxibs나 LDA의 IRR(각각 2.9, 3.1)보다 높았습니다.

nsNSAIDs + corticosteroid는 IRR을 12.8로 증가시켰고 excess risk는 5.5였습니다.

nsNSAIDs + aldosterone antagonist는 IRR을 11.0으로 증가시켰고 excess risk는 4.5였습니다.

nsNSAIDs + serotonin reuptake inhibitor의 excess risk는 1.6, coxibs + SSRI의 excess risk는 1.9로 유의하게 증가하였으나 LDA + SSRI에서는 그렇지 않았습니다(excess risk = 0.5)

nsNSAIDs + anticoagulants의 excess risk는 2.4, LDA + anticoagulants의 excess risk는 1.9로 유의하게 증가하였으나 coxibs + anticoagulants에서는 그렇지 않았습니다)(excess risk = 0.1)

Antiplatelet agent는 셋 가운데 어떤 약제와 혼용해도 의미있는 excess risk를 보이지 않았습니다.

저자가 도식화한 interaction heat map은 위와 같습니다. Color intensity는 PERI(relative excess risk due to interaction)에 따른 것입니다. 그림에 따르면 nsNSAIDs + steriods(excess risk = 5.48), nsNSAIDs + aldosterone antagonists(excess risk = 4.46), coxibs + LDA(excess risk = 2.54), LDA + steroid(excess risk = 2.25) 순으로 drug-interaction이 심한 상황이 보여지고 있습니다.

결국 이들 약제를 처방하기 전에 환자의 GI bleeding risk를 높이는 개별 인자를 파악해야 하는데, 예컨대 이전에 upper GI complication을 보였던 적이 있거나 60세 이상 고령이거나 위십이지장궤양의 과거력이 있거나 high-dose의 NSAIDs를 투여받아왔거나 concomitant anti-thrombotic agent나 steroid, SSRI를 사용해 온 환자는 고위험군으로 파악하여 불필요한 약제 투여의 중단이나 용량 조절을 시도해 본다거나 그렇지 못하는 경우 PPI나 misoprostol을 병용한다거나 nsNSAID를 coxibs로 교체해 보려는 시도 등이 필요할 것으로 보여집니다.

당뇨와 H. pylori 박멸율과의 상관 관계를 조사하기 위해 지금까지 출간된 관련 논문 8편을 모아 분석한 결과에 따르면 당뇨는 박멸치료에 실패할 위험성을 2배(pooled risk ratio, 2.19; 95% confidence interval, 1.65~2.90) 높이는 것으로 조사되었습니다.

최근 H. pylori의 항생제 내성이 주목을 받고 있지만 박멸 치료의 성패에는 comorbidity와 같은 host factor도 중요할 것입니다. 이 논문은 당뇨 등 immuno-compromised 환자군을 대상으로 H. pylori eradication regimen을 달리 해야할 것인가에 대한 나름 중요한 아이디어를 던지고 있으나 여러가지 한계점을 드러내고 있습니다. 표본수도 충분하지 않고(총 693명의 참가자 중 273명의 당뇨 환자군) randomization이 되지 않았으며 당뇨병의 타입이나 조절 상태 등 중요한 정보가 빠져 있기 때문입니다.