#muskulo

RESUME JURNAL RHEUMATOID ARTHRITIS

Adenosine and Adenosine Receptors in Rheumatoid Arthritis

Melissa Padovan, Fabrizio Vincenzi, Marcello Govoni, Alessandra Bortoluzzi, Pier Andrea Borea, Katia Varani

&

Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo

in Rheumatoid Arthritis

Ronald F. van Vollenhoven, M.D., Roy Fleischmann, M.D.,

Stanley Cohen, M.D., Eun Bong Lee, M.D., Ph.D., Juan A. García Meijide, M.D.,

Sylke Wagner, M.D., Sarka Forejtova, M.D., Samuel H. Zwillich, M.D.,

David Gruben, Ph.D., Tamas Koncz, M.D., Gene V. Wallenstein, Ph.D.,

Sriram Krishnaswami, Ph.D., John D. Bradley, M.D.,

and Bethanie Wilkinson, Ph.D., for the ORAL Standard Investigators

  Rheumatoid arthritis adalah salah satu penyakit kronis progresif yang terpenting, ditandai dengan proses kerusakan sendi yang berhubungan dengan proliferasi sinovial dan sekresi mediator proinflamasi yang berlebihan seperti sitokin, metalloprotease dan faktor pertumbuhan.

Rheumatoid arthritis biasanya ditandai polyarthritis dan mengenai kira-kira 0,5-1% populasi dunia. Seperti penyakit rheumatic lainnya, patofisiologi dari rheumatoid arthritis belum diketahui sepenuhnya. Salah satu hipotesis dari data yang tersedia mengenai patogenesis dari rheumatoid artritis menyatakan bahwa rheumatoid arthritis berhubungan dengan aktivasi dari imunitas bawaan dan penyimpangan genetik, hal ini merupakan awal dari fase induksi yang menyebabkan datangnya sel imun dan substansi inflamasi. Mediator proinflamasi menghasilkan aksi yang berbeda pada populasi sel seperti limfosit, neutrofil, sel endotel, sinoviosit, osteoclas, dan kondrosit yang menginduksi pengaturan inflamasi Th1 dengan angiogenesis dan kemotaksis. Banyaknya sel Th1 dan sitokin menyebabkan sinovium menyerupai Th1 seperti reaksi hipersensitifitas yang tertunda. Sitokin Th2 dan respon seluler yang normalnya menekan aktivasi Th1 hampir tidak ada, menyebabkan kemungkinan terjadinya kekurangan aktivasi  sel T melalui jalur th2 pada rheumatoid arthritis sehingga menyebabkan penyakit bertahan lama. Beberapa studi menyatakan bahwa sirkulasi sel Th17 dan Th17/Th1 berbeda pada pasien rheumatoid arthritis, dan inilah yang berperan pada patogenesis rheumatoid arthritis.

Di antara mediator inflamasi, IL- 1β, TNF - α dan IL - 6 adalah sitokin yang penting dalam physiopathology dari inflamasi synovial yang mengaktifkan beberapa jenis sel termasuk limfosit, neutrofil, sel-sel endotel, osteoklas, kondrosit dan synoviocytes, dan berfungsi menaikkan regulasi sejumlah jalur terkait dengan peradangan. Erosi tulang selanjutnya disebabkan oleh osteoklas, sedangkan penghancuran tulang rawan disebabkan enzim proteolitik yang dihasilkan oleh synoviocytes dalam cairan sinovial atau pannus neutrofil.

Dari beberapa hal tersebut dilaporkan bahwa immunoreaktivitas dapat diidentifikasi sebelum penyakit klinis dan diwujudkan oleh produksi rheumatoid factor (RF) dan antibodi peptida anticitrullinated (ACPA) yang memberikan kontribusi untuk menentukan tingkat erosi tulang dan tingkat keparahan penyakit.

Selain itu, dapat pula dideteksi secara genetik karena gen memainkan peran kunci dalam kerentanan terhadap rheumatoid arthritis dan tingkat keparahan penyakit. Gen MHC kelas II, terutama gen yang mengandung urutan asam amino tertentu seperti HLA - DR4 memiliki hubungan genetik yang menonjol termasuk polimorfisme di PTPN22 dan PADI 4 gen, dan banyak sitokin promotor polimorfisme, gen populasi spesifik dan gen terdefinisi lainnya dilaporkan sebagai penanda genetik untuk diagnosis dan prognosis.

Oleh karena itu, intervensi terapi awal merupakan langkah efektif untuk meningkatkan hasil klinis dan mengurangi kerusakan sendi serta kecacatan. Penggunaan terapi lama dan obat baru yang dioptimalkan dapat secara dramatis meningkatkan kesuksesan manajemen rheumatoid arthritis. Baru-baru ini, kelompok dari ACR dan European League Against Rheumatism (EULAR) merevisi kriteria klasifikasi rheumatoid arthritis yang lama dan mengembangkannya. Kriteria baru ini lebih difokuskan untuk pencarian yang memfasilitasi pengenalan lebih awal terhadap rheumatoid arthritis dan prediksi keberadaannya.

Saat ini, manajemen rheumatoid arthritis yang optimal sangat dibutuhkan, dalam waktu 3-6 bulan setelah timbulnya penyakit, karena sempitnya “periode jendela” dari penyakit ini, maka waktu tersebut dianggap cocok untuk mencapai remisi. Penilaian prognostik awal untuk menetapkan risiko penyakit agresif sangat penting untuk memandu pendekatan terapi. Sebuah respon awal yang baik untuk pengobatan diprediksi memiliki respon lebih baik dan berjangka panjang selama kurang lebih 5 tahun berikutnya. Ada peningkatan penerimaan paradigma terapi disesuaikan untuk mencapai standar. Tujuan terapi tersebut seperti aktivitas remisi atau memperlakukan target penyakit dengan monitoring dan penyesuaian strategi, dan jika perlu mengontrol secara ketat sampai target tercapai.

Dalam jurnal Adenosine and Adenosine Receptors in Rheumatoid Arthritis, dipaparkan sebuah terapi rheumatoid arthritis yang berhubungan dengan adenosine adan adenosine reseptor. Adenosine adalah nukleosida purin yang diidentifikasi sebagai regulator molekul endogen dan jaringan yang berbeda serta fungsi sel. Adenosin dihasilkan di ruang ekstraselular oleh rusaknya ATP melalui serangkaian ectoenzymes, termasuk apyrase dan ecto-5'-nucleotidase. Adenosin difosforilasi untuk AMP kinase oleh adenosin untuk inosin atau terdegradasi oleh. deaminase adenosin. Adenosin diproduksi dari hidrolisis AMP yang dimediasi oleh sitosol 5'-nucleotidase atau oleh hidrolisis S-adenosylhomocysteine. Tingkat adenosin dalam cairan interstitial berada di kisaran 20-200 nM. Dalam kondisi berlebihan justru dapat meningkatkan metabolism. Sedangkan adenosine reseptor yang terdistribusi di berbagai sel dan jaringan dapat terlibat secara potensial dalam berbagai keadaan patologis dan dimungkinkan dapat digunakan untuk target farmakologik yang selektif. Disebutkan bahwa adenosine dan reseptor adenosine berperan dalam mengontrol inflamasi.

Peran adenosin dalam modulasi peradangan kronis telah dihargai dalam beberapa tahun terakhir. Menariknya, ekspresi berlebihan endogen anti-inflamasi dapat menjadi terapi target potensial di RA. Sehingga, agonis A2A dan A3ARs merupakan pengobatan farmakologis baru sendiri atau dalam kombinasi dengan terapi tradisional, seperti MTX. Untuk selanjutnya, lebih banyak studi praklinis dan klinis masa depan diperlukan untuk menyelidiki efek A2A selektif dan agonis A3Ars pada rheumatoid arthritis untuk menerjemahkan temuan penting tersebut  agar bermanfaat bagi pasien rheumatoid arthritis. Modulasi jalur Adenosin mungkin suatu hari menemukan tempatnya dalam pengaturan terapeutik, terutama pada pasien yang tidak sepenuhnya responsif, pada awalnya sebagai terapi kombinasi untuk mendapatkan efek anti-inflamasi yang lebih lengkap, dan juga untuk mendapatkan efek atheroprotective.

Sedangkan dalam jurnal lain yaitu Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo in Rheumatoid Arthritis, dilakukan penelitian lain yang berhubungan dengan terapi untuk rheumatoid arthritis. Dalam jurnal ini dipaparkan hasil dari pengamatan dan perbandingan antara pemberian tofacitinib atau adalimumab terhadap placebo sebagai terapi pada rheumatoid arthritis.

Tofacitinib (CP - 690, 550 ) adalah sebuah novel oral Janus kinase inhibitor yang sedang diselidiki untuk pengobatan rheumatoid arthritis. Tofacitinib (CP-690, 550) sedang diteliti sebagai sebuah imunomodulator targey dan untuk modifikasi penyakit pada derapi untuk rheumatoid arthritis. Tofacitinib adalah sebuah novel, molekul kecil, inhibitor selektif lisan Janus kinase (JAK) 1 dan JAK3 dan batas yang lebih rendah, JAK2. Jaks memediasi kegiatan  sinyal transduksi dengan reseptor permukaan untuk beberapa sitokin, termasuk interleukin 2, 4, 6, 7, 9, 15, dan 21.8, 9 Sitokin ini merupakan bagian integral dari aktivasi limfosit, proliferasi, dan fungsinya; penghambatan dari sinyal mereka ini dapat menyebabkan modulasi beberapa aspek dari respon imun

Penelitian yang disebutkan dalam jurnal ini dilakukan dengan metode sebagai berikut. Dalam 12 bulan, dilakukan 3 fase percobaan. Sebanyak 717 pasien menerima dosis stabil metotreksat yang diberikan secara acak yaitu 5 mg tofacitinib dua kali sehari, 10mg tofacitinib dua kali sehari, 40 mg adalimumab setiap 2 minggu sekali, atau plasebo. Dalam 3 bulan, pasien pada kelompok plasebo yang tidak mengalami reduksi sebanyak 20% dari baseline mengalami bengkak dan sakit sendi, kemudian dialihkan dalam mode buta yaitu baik 5 mg atau 10 mg dua kali sehari tofacitinib. Hasilnya pada bulan ke-6, semua pasien yang masih menerima plasebo dialihkan ke tofacitinib secara buta. Hasil primer yang diukur didapatkan peningkatan 20 % pada bulan ke-6 di the American College of Rheumatology scale (ACR 20), perubahan dari awal sampai bulan 3 diskor pada Health Assessment Questionnaire–Disability Index ( HAQ - DI ) (yang berkisar 0-3, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan cacat yang lebih besar), dan persentase dari pasien pada 6 bulan yang memiliki Angka Aktivitas Penyakit untuk jumlah 28 – sendi berdasarkan tingkat sedimentasi eritrosit ( DAS28 - 4 [ ESR ] ) kurang dari 2,6 ( dengan skor berkisar dari 0 sampai 9.4 dan skor yang lebih tinggo menunjukkan aktivitas penyakit yang lebih besar).

Berdasarkan penelitian yang disebutkan dalam jurnal ini didapatklan hasil sebagai berikut. Pada bulan ke-6, pada ACR 20 didapatkan tingkat respons yang lebih tinggi di antara pasien yang menerima 5 mg atau 10 mg tofacitinib (51,5 % dan 52,6 % , masing-masing) dan di antara mereka yang menerima adalimumab (47,2 %) dibandingkan mereka yang menerima plasebo ( 28,3 % ) ( P <0.001 untuk semua perbandingan). Ada juga pengurangan yang lebih besar dalam skor HAQ - DI di bulan 3 dan persentase yang lebih tinggi dari pasien dengan DAS28 - 4 ( ESR ) di bawah 2,6 pada 6 bulan di kelompok - pengobatan aktif dibandingkan kelompok plasebo. Efek samping yang terjadi lebih sering mengenai kelompok dengan tofacitinib dibandingkan dengan kelompok dengan plasebo , dan TBC paru dikembangkan dalam dua pasien dalam kelompok 10 - mg tofacitinib. Tofacitinib dikaitkan dengan peningkatan kadar kolesterol dengan densitas yang rendah dan high-density lipoprotein dan juga disertai dengan pengurangan jumlah neutrofil.

Berdasarkan paparan tersebut dapat disimpulkan bahwa pada pasien dengan rheumatoid arthritis yang menerima methotrexate dan tofacitinib, secara signifikan lebih unggul daripada plasebo dan secara numerik mirip dengan adalimumab dalam hal efikasi