#bartsweg

Telomeren zijn structuren die zich bevinden aan de uiteinden van de chromosomen. Elk chromosoom heeft vier uiteinden en daarom dus ook vier telomeren. Deze hebben specifieke functies, zo kunnen ze als een klok dienen die elke celdeling telt.

Een andere belangrijke functie is het beschermen van de chromosoomuiteinden. Na elke celdeling gaat er een stukje van het chromosoom verloren. Doordat er zich telomeren bevinden op dit chromosoom, zal er dus een stukje telomeer verloren gaan in plaats van essentieel DNA.

Dit verkorten van telomeren leidt tot een kortere lengte van de telomeren, waardoor de cel in een bepaalde staat komt. Dit wordt senescence of cellular aging genoemd. Hierdoor zal de cel niet meer kunnen delen. (NB: als de cel niet meer deelt, zullen de telomeren ook niet verder verkorten!)

P53 is een gen dat ervoor kan zorgen dat de telomeren toch verder verkorten, waardoor de telomeren een kritisch kleine grootte krijgen. Zoals hierboven vermeld, beschermen telomeren de chromosomen. Wanneer ze té kort worden zijn ze hier niet meer toe in staat, waardoor de chromosomen instabiel worden.

Instabiele chromosomen kunnen fuseren met andere chromosomen ten gevolge van mutaties en verlies van genetisch materiaal. Dit zal aanleiding geven tot instabiele cellen. Deze vormen een gevaar voor het hele lichaam en kunnen zichzelf vernietigen. Sommige cellen kunnen echter ontsnappen aan deze zelfvernietiging, wat apoptose genoemd wordt.

De overlevende cellen geven mogelijk aanleiding tot tumoren. Hiervoor moeten ze eerst opnieuw stabiele telomeren krijgen. Dit kan gebeuren via twee mechanismen. Het eerste mechanisme maakt gebruik van het enzym telomerase. Dit kan nieuwe telomeren opbouwen en zijn vaak enkel aanwezig in kankercellen, niet in normale cellen. Het tweede gebeurt via de ALT pathway (Alternative lengthening of telomeres pathway). Dit houdt in dat telomeren hun DNA kunnen uitwisselen, zo kan een telomeer met veel DNA deze aan een telomeer met minder DNA geven en zo dit telomeer “redden”.

Aangezien dit laatste mechanisme sterk afhankelijk is van DNA-herstel, wordt er via het opgezette onderzoek gekeken naar welke ‘medicatie’’ een invloed hebben op het DNA-herstel in sarcomas dat ontstaat uit ALT-pathway.

We kunnen bijvoorbeeld een drug toevoegen die het DNA-herstel zal onderbreken. Als het DNA niet hersteld wordt, zal er dus onhersteld DNA in de cellen zitten waardoor deze zullen dood gaan (en de tumor dus vernietigd wordt). Zo eenvoudig is het echter niet: wanneer de cellen merken dat er teveel onhersteld DNA is, zullen ze hun DNA-herstel capaciteit drastisch verhogen. De cellen zullen hierdoor kwetsbaar zijn voor extra schade omdat ze zichzelf ‘overwerken’. De juiste hoeveelheid van een bepaalde drug moet dus toegevoegd worden, zodat de tumor vernietigd wordt en er geen schadelijke neveneffecten zijn.

Om deze juiste hoeveelheid te vinden is er een succesvol systeem ontwikkeld dat ter hoogte van de telomerische uiteinden het DNA-herstel kan meten.

Verder zijn de effecten van verschillende medicatie op het telomerische DNA-herstel getest. De eerste experimenten tonen aan dat sarcoom cellen die ontstaan uit de ALT-pathway anders reageren dan deze uit het eerste mechanisme, via telomerase.

De PARP-inhibitor is bijvoorbeeld een drug dat getest is in het onderzoek. Deze reduceert wel telomerisch DNA-herstel in sarcoom cellen ontstaan door de ALT-pathway. Maar heeft echter geen invloed op de telomerase sarcoomcellen. De PARP-inhibitor wordt vaak gebruikt tegen borstkanker. Een tweede voorbeeld is het TmPY4. Dit doet het tegenovergestelde van de PARP-inhibitor en verhoogt het telomerisch herstel. Dit is interessant omdat we door het gebruik van deze drug een tumor-celmodel kunnen onderhouden.